医学院祁海课题组在《自然》发文揭示抗体免疫

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医学院祁海课题组在《自然》发文揭示抗体免疫应答两性差异的新机制

清华新闻网12月30日电 12月26日，《自然》期刊在线发表了清华大学医学院免疫学研究所祁海教授课题组题为《GPR174-CCL21受配体模组引起体液免疫应答的性别二态性》（A GPR174-CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity）的研究论文。该研究发现了一种导致两性之间抗体免疫应答差异的新机制，为增强疫苗接种效果、以及针对抗体介导自身免疫疾病的治疗提供了新思路和潜在新靶点。

人体在遭受病原侵袭时，在两性间有些有趣的差异。通常，女性比男性个体会产生更强的免疫应答，特别是能产生更多抗体来实现自我保护。相对于男性，女性面对很多需要抗体来抵抗的传染病都显示发病率更低、病程更弱的特点。比如我们熟悉的乙肝、丙肝病毒感染就是这样。另外，通过接种疫苗来产生保护性抗体进而预防传染病，往往也是在女性人群的效果比男性更好。比如普遍都要接种的乙肝三联疫苗，就是如此。

这是因为，对所有哺乳动物而言，母亲直接承担了孕育胎儿、哺育后代的责任。胎儿和新生儿自己的免疫系统尚不健全，需要母亲以各种方式来帮助阻止病原的侵染。那么大自然为什么不让两性都具有超强的抗体应答能力？这是因为我们的免疫系统也可以对自身的细胞和组织产生抗体，潜在可能引起自免疫炎症，只是受到机体精细的反馈调节控制而通常不导致疾病而已。然而，当整个免疫系统都要被调制到尽可能增强抗体应答的情况下，这些调节机制就很难保证每一个个体都不发生自免疫炎症了。事实上，自身免疫病，特别是抗体介导的自身免疫病，恰恰是在女性中发病率高、病情重，比如相对常见的系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合症等等。

与此相对，由于不需要直接孕育下一代，男性可以在相对低的抗体应答水平实现抗感染保护和避免自免疫疾病的平衡。在生物演化尺度上的大道理明白了，可到底什么具体的生物学机制在雌雄个体间引起了抗体免疫应答的强弱不同呢？这个问题还没有明确答案。研究清楚这个问题，就有可能找出新办法来改善男性的疫苗接种效果，防治尤其影响女性的抗体自身免疫病。性激素是两性间显而易见的不同，也有证据显示雌、雄激素分别对免疫系统有促进和抑制作用。但激素是不是、以及如何调控参与抗体应答的免疫细胞还不清楚。祁海课题组刚刚发表的工作，为这些问题提供了一个意料之外的有趣答案。

由于雌雄B细胞对趋化因子CCL21响应不同而导致生发中心定位不同，以致体液应答强弱不同

抗体是B淋巴细胞接受抗原刺激、分化成浆细胞后产生的。为了能更好地分化成浆细胞、产生更好更多的抗体，B淋巴细胞需要从被称为“滤泡”区的聚居地转移到被称为“生发中心”的组织结构里经历一个所谓“亲和力成熟”的过程。从滤泡到生发中心，B淋巴细胞在接受抗原刺激后会经历一系列迁移运动。这些迁移运动由一系列GPCR家族受体通过感知淋巴组织里不同趋化因子的分布来调控。每一个趋化因子对应至少一个GPCR受体，每一个GPCR受体可能通过耦合不同Gα蛋白而产生不同的趋化作用。因此，趋化因子在淋巴组织里的不同分布就会导致表达对应受体的免疫细胞朝不同方向、以不同强度迁移运动，并最终达成不同的组织分布。

比如，B细胞表达被称为CCR7的GPCR，是趋化因子CCL21和CCL19的受体。在这两个因子刺激下CCR7会耦合Gαi，促进细胞向趋化因子浓度高的方向移动。CCL21和CCL19通常分布在被称为T细胞区的地方，远离生发中心。所以，进入生发中心前，B细胞需要下调CCR7的表达。再比如，还有一种GPCR叫S1PR2，它被脂分子配体S1P刺激时耦合Gα12/13，产生排斥作用，让B细胞向远离配体的方向移动。S1P在生发中心浓度最低，所以表达S1PR2就可以促进B细胞进入生发中心，而B 细胞激活后恰恰会上调S1PR2，以准备进入生发中心。祁海组的研究者发现，虽然雌、雄B细胞在表达已知可以影响生发中心定位的 GPCR（包括CCR7和S1PR2）并无不同，它们到达生发中心的效率却不一样。雌性B细胞比雄性B细胞更快、更多地向生发中心聚集，更多参与生发中心里的亲和力成熟过程，产生更多的浆细胞和抗体。对于那些已知影响B细胞趋化的GPCR，也没有任何一个在趋化作用上显示出过性别差异。