TORC1过度激活导致HER2突变肿瘤的那拉替尼抗性
本期文章:《癌细胞》:Online/在线发表
美国德克萨斯大学西南医学中心Carlos L. Arteaga、Ariella B. Hanker等研究人员合作发现,TORC1过度激活驱动对HER2突变型癌症中泛HER酪氨酸激酶抑制剂那拉替尼的耐药性。这一研究成果于2020年1月23日在线发表在国际学术期刊《癌细胞》上。
研究人员通过逐步提高剂量获得了那拉替尼耐药性的HER2突变癌细胞。RNA测序确定TORC1信号是耐药性的一种可用机制。HER2突变乳腺癌患者的病人异种移植物(PDX)中的原发性和获得性那拉替尼耐药性也与TORC1过度活跃有关。利用遗传抑制RAPTOR或者RHEB去除P-S6能够恢复对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。TORC1抑制剂依维莫司和那拉替尼的组合有效抑制了那拉替尼抗性异种移植物和由那拉替尼抗性PDX建立的类器官体生长。RNA和全外显子组测序揭示了那拉替尼耐药模型亚群中RAS介导的TORC1激活。临床上对那拉替尼难治的HER2突变型肿瘤DNA测序以及对那拉替尼进展患者的循环肿瘤DNA谱分析显示,存在丰富的基因组改变从而激活了mTOR途径。
附:英文原文
Title: Hyperactivation of TORC1 Drives Resistance to the Pan-HER Tyrosine Kinase Inhibitor Neratinib in HER2-Mutant Cancers
Author: Dhivya R. Sudhan, Angel Guerrero-Zotano, Helen Won, Paula González Ericsson, Alberto Servetto, Mariela Huerta-Rosario, Dan Ye, Kyung-min Lee, Luigi Formisano, Yan Guo, Qi Liu, Lisa N. Kinch, Monica Red Brewer, Teresa Dugger, James Koch, Michael J. Wick, Richard E. Cutler, Alshad S. Lalani, Richard Bryce, Alan Auerbach, Ariella B. Hanker, Carlos L. Arteaga
Issue&Volume: January 23, 2020
Abstract: We developed neratinib-resistant HER2-mutant cancer cells by gradual dose escalation. RNA sequencing identified TORC1 signalingas an actionable mechanism of drug resistance. Primary and acquired neratinib resistancein HER2-mutant breast cancer patient-derived xenografts (PDXs) was also associated with TORC1hyperactivity. Genetic suppression of RAPTOR or RHEB ablated P-S6 and restored sensitivityto the tyrosine kinase inhibitor. The combination of the TORC1 inhibitor everolimusand neratinib potently arrested the growth of neratinib-resistant xenografts and organoidsestablished from neratinib-resistant PDXs. RNA and whole-exome sequencing revealedRAS-mediated TORC1 activation in a subset of neratinib-resistant models. DNA sequencingof HER2-mutant tumors clinically refractory to neratinib, as well as circulating tumor DNAprofiling of patients who progressed on neratinib, showed enrichment of genomic alterationsthat converge to activate the mTOR pathway.
DOI: 10.1016/j.ccell.2019.12.013
Source: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30583-5
期刊信息
Cancer Cell:《癌细胞》,创刊于2002年。隶属于细胞出版社,最新IF:23.916
官方网址:https://www.cell.com/cancer-cell/home
投稿链接:https://www.editorialmanager.com/cancer-cell/default.aspx
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